Quinine
| Quinine | ||
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| Identification | ||
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Nom UICPA | (R)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)((2S,4S,8R)-8-vinylquinuclidin-2-yl)méthanol | |
Synonymes | (R)-(5-éthényl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)-méthanol | |
No CAS | ||
| NoECHA | 100.004.550 | |
No CE | 205-003-2 | |
Code ATC | M09 P01 | |
| DrugBank | APRD00563 | |
PubChem | 8549 | |
SMILES | COC1=CC2=C(C=CN=C2C=C1)C(C3CC4CCN3CC4C=C)O , | |
InChI | InChI : InChI=1/C20H24N2O2/c1-3-13-12-22-9-7-14(13)10-19(22)20(23)16-6-8-21-18-5-4-15(24-2)11-17(16)18/h3-6,8,11,13-14,19-20,23H,1,7,9-10,12H2,2H3/t13-,14u,19-,20+/m0/s1 | |
| Apparence | aiguilles orthorhombiques | |
| Propriétés chimiques | ||
Formule brute | C20H24N2O2 [Isomères] | |
Masse molaire[1] | 324,4168 ± 0,0187 g/mol C 74,05 %, H 7,46 %, N 8,64 %, O 9,86 %, | |
| Propriétés physiques | ||
T° fusion | 177 °C (décomposition partielle) ; Trihydrate : fusion à 57 °C et déshydratation à 125 °C. | |
Solubilité | 500 mg·l-1 eau à 15 °C. 1 g /1,9 L eau. 1 g /0,76 L eau bouillante. 1 g / 0,8 mL éthanol. 1 g / 80 mL benzène. 1 g /1,2 mL chloroforme. 1 g /250 mL éther sec. 1 g / 20 mL glycérol. 1 g /1,9 L ammoniaque à 10 %. | |
Pression de vapeur saturante | 1,1×10-10 mmHg à 25 °C | |
| Propriétés optiques | ||
Fluorescence | a la lumière noire | |
| Précautions | ||
| Directive 67/548/EEC | ||
 Xn Symboles : Xn : Nocif Phrases R : R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. R42/43 : Peut entraîner une sensibilisation par inhalation et par contact avec la peau. Phrases S : S22 : Ne pas respirer les poussières. S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette). S36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés. Phrases R : 36/37/38, 42/43, Phrases S : 22, 26, 36/37, 45, | ||
| Données pharmacocinétiques | ||
Biodisponibilité | 76 à 88 % | |
Métabolisme | Hépatique | |
Demi-vie d’élim. | ≈18 heures | |
Excrétion | Rénal (20 %) | |
| Considérations thérapeutiques | ||
| Classe thérapeutique | antipyrétique, antipaludique, analgésique | |
| Voie d’administration | Oral, Perfusion | |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
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La quinine est un alcaloïde naturel antipyrétique, analgésique et surtout, antipaludique. Extraite du quinquina, un arbuste originaire d'Amérique du Sud, elle était utilisée pour la prévention du paludisme (ou « malaria ») avant d'être supplantée par ses dérivés, quinacrine, chloroquine, et primaquine.
Sommaire
1 Histoire de la découverte de la quinine
2 Action pharmacologique
2.1 Effets secondaires
3 Emploi
3.1 Antipaludique/antimalarique
3.2 Crampes musculaires
3.3 Régulateur cardiaque
4 Dosage
5 Production
6 Divers
7 Voir aussi
8 Notes et références
8.1 Articles connexes
8.2 Liens externes
Histoire de la découverte de la quinine |
Les quinquinas sont des arbres de la Cordillère des Andes poussant en haute altitude. Ils font partie du genre Cinchona parmi lequel seuls le quinquina rouge et le quinquina jaune ont des propriétés antipaludiques ; le quinquina gris paradoxalement appelé Cinchona officinalis, voire tout simplement quinquina est dénué de ces propriétés. L'écorce de quinquina était connue, et ce dès le XVIIe siècle, pour guérir la fièvre tierce. Introduit en Europe vers la fin du XVIe siècle[2], ses vertus furent mentionnées pour la première fois en 1639. Des jésuites de Lima rapportèrent son usage à Rome pour soulager les fièvres intermittentes qui faisaient rage tous les étés[3] dans cette ville, et la popularisèrent ensuite en Europe. Les religieux en avaient découvert ses propriétés antipyrétiques en observant les indiens des plateaux andins absorber une poudre confectionnée avec de l'écorce de cet arbuste, et que l'on surnomma par la suite « poudre des jésuites »[2]. On la connaît également sous le nom d'Herbe des Jésuites ou encore cortex peruvianus (écorce du Pérou)[4]. Le succès est dans un premier temps mitigé[2].
En 1672, dans un opuscule intitulé Pyretologia, a rational account of the cause and cure of agues, Robert Talbor, faisant l'éloge de la poudre de quinquina, met en garde ses lecteurs contre ses effets dangereux lorsqu’elle est mal administrée. Talbor guérit le fils de Louis XIV, le Grand Dauphin, grâce à l’administration de fortes doses d’écorce de quinquina et au renouvellement régulier des prises. Pour 48 000 livres auxquelles s'ajoutèrent une pension à vie de 2 000 livres, le Roi achète son secret à Talbor[5]. Au décès de ce dernier, Louis XIV ordonne la publication de De la guérison des fièvres par le quinquina (1681) afin de faire connaître cette médication. En 1683, Nicolas de Blégny en donne une nouvelle description dans Le remède anglois pour la guérison des fièvres qui fut immédiatement traduit en anglais. Malgré des polémiques persistantes concernant son efficacité, le quinquina fut dès lors largement accepté par les médecins.
Écorce de quinquina (Cinchona officinalis)
Antoine-François Fourcroy, Louis-Nicolas Vauquelin, et le docteur Gomez étudièrent certaines propriétés chimiques de l'écorce de quinquina.
Ce n'est qu'en 1820 que les chimistes français Joseph Pelletier et Joseph Caventou purent extraire les principes actifs de l'écorce de quinquina (Cinchona succirubra (quinquina rouge)[2], ou jaune[6]). L’Académie de médecine examina leur communication le 11 septembre et le 16 octobre 1820. Cela donnera lieu à publication en février 1821 dans le Journal de pharmacie et des sciences accessoires.
Ils découvrirent que la base fébrifuge était constituée de deux alcaloïdes qu'ils appelèrent quinine et cinchonine.
Les deux chimistes, en raison de leur formation de pharmaciens, étaient soucieux de tirer des applications pharmacologiques de leur découverte. Ils se lancèrent donc dans la fabrication de la quinine. Leur atelier de fabrication put traiter, en 1826, 138 tonnes d'écorce de quinquina pour extraire 1800 kilos de sulfate de quinine. En rendant publique leur invention, ils permirent à qui le voulait d'en tirer parti[7]. Ce fut le cas de plusieurs entrepreneurs allemands qui se lancèrent aussi dans l'extraction à grande échelle de la quinine, marquant ainsi les débuts de la grande industrie pharmaceutique. Aux États-Unis, le laboratoire de Philadelphie, Rosengarten and Sons, commença à faire un usage commercial de la méthode Pelletier-Caventou en 1823. La même année, les cloches des temples de la vallée du Mississippi appelaient chaque soir à la consommation des pilules du Dr John Sappington de Philadelphie (Dr Sappington's Fever Pill), ce qui fit sa fortune.
Ces recherches ont permis d'étudier à quelles doses les principes actifs étaient efficaces. Pelletier avait envoyé ses alcaloïdes à François Magendie pour qu'il les teste sur l'animal et sur l'homme. Magendie remarqua :
« S'il est toujours du plus haut intérêt pour le médecin de connaître précisément la dose de la substance active contenue dans le médicament qu'il emploie, cet avantage n'est jamais plus manifeste que par rapport au quinquina, dont l'activité varie beaucoup suivant la nature et la qualité des écorces. On est d'ailleurs souvent très heureux de pouvoir administrer ce médicament sous un aussi petit volume et sous une forme qui n'a rien de rebutant. »
— F. Magendie, Formulaire pour la préparation et l'emploi de plusieurs médicaments, 1829
La production de quinine marque ainsi le début du remplacement des plantes médicinales au contenu variable, incertain et parfois frelaté, par des médicaments faciles à prendre et ne contenant que la molécule active, à une dose précise.
En 1853, Louis Pasteur obtient un dérivé proche de la quinine, la quinotoxine. De même pour la cinchotoxine. Ces deux substances sont alors désignées « quinicine » et « cinchonicine » : Miller et Rohde leur donneront leur nom actuel dans les années 1890.
La formule brute de la quinine fut établie en 1854 par Adolph Strecker et sa structure chimique fut décrite vers la fin du siècle par Zdenko Skraup et Wilhelm Königs.
En 1918 (on trouve aussi 1931), Paul Rabe et Karl Kindler affirment avoir réalisé la synthèse de la quinine à partir de la quinotoxine (aucun détail expérimental précis n'apparaît toutefois dans la publication où ils en font état). Le 11 avril 1944, Robert Woodward et William von Eggers Doering (en) de l'université Harvard annoncent avoir réussi la synthèse totale de la quinine, obtenant lors de leur essai 30 milligrammes de quinine[8],[9]. (En fait, Woodward et Doering n'ont décrit que les 17 étapes conduisant à la synthèse … de la D-quinotoxine s'en remettant aux travaux de P. Rabe pour les étapes reliant la quinotoxine à la quinine). Dans un contexte de guerre où la quinine était une ressource rare et d'importance militaire, la nouvelle fit grand bruit, la presse saluant ainsi « l'un des plus remarquables exploits scientifiques de ce XXe siècle ». La découverte de Woodward et Doering n'a pourtant alors aucune utilité pratique, la quinine obtenue par cette synthèse coûtant beaucoup trop cher. Par ailleurs, le doute est jeté sur la réalité même de cette découverte, l'opération de synthèse de quinotoxine en quinine n'ayant pas pu être reproduite alors (ce sera chose faite en 1967 puis en 1973 par Uskokovic). La vraie synthèse totale - et stéréosélective - sera effectuée par Gilbert Stork en 2001. Il publia dans the Journal of the American Chemical Society en 2001 et déclencha une controverse en contestant que Woodward et Doering aient pu aboutir en 1944 à la synthèse de la quinine (et non pas seulement de la quinotoxine) ainsi qu'ils en avaient été crédités[10],[11],[12].
On a isolé en 2005 de la quinine de l'écorce de Remijia peruviana[13]. On en a également trouvé dans Ladenbergia.
Action pharmacologique |
La quinine a été le premier médicament efficace contre le paludisme. Cette maladie, responsable de près d'un million de morts par an[14], est due à un parasite unicellulaire du genre Plasmodium, transmis à l'homme par des piqûres de moustiques infectés. Le moustique injecte le plasmodium qui gagne d'abord le foie (cycle hépatique) et s'y développe, puis libère dans la circulation sanguine des mérozoïtes qui vont s'installer dans les globules rouges (cycle érythrocytaire).
La quinine est active seulement contre les formes intra-érythrocytaires[15].
Au niveau du cœur, la quinine diminue l'excitabilité, la conductibilité et la contractilité.
La quinine inhibe la protéase qui dégrade les acides aminés de l’hémoglobine pour former la paroi des mérozoïtes.
Elle inhibe aussi la polymérisation de l'hème de l'hémoglobine et donc empêche la reproduction des plasmodiums. Elle inhibe la voie des schizontes et est antipyrétique.
Cependant, elle est toxique pour le système nerveux, on a donc cherché à synthétiser des analogues n'ayant pas ce défaut :
- la chloroquine qui n'est pas efficace sur tous les plasmodiums ;
- la méfloquine, plus efficace mais aussi plus toxique ;
- L'artémisinine, non apparentée à la quinine, est très active. Il s'agit d'une lactone sesquiterpénique contenant un pont endopéroxyde et qui est issue d’une armoise chinoise (Artemisia annua). Elle est efficace contre des formes de plasmodiums résistants à la chloroquine (cas des neuropaludismes en particulier) mais, depuis 2009, des résistances ont été signalées[16].
Effets secondaires |
La quinine peut causer une thrombopénie ainsi qu'une microangiopathie thrombotique pouvant être grave, même si elle est absorbée dans le cadre d'une boisson rafraîchissante[17]. Le mécanisme immunologique serait la formation d'un complexe quinine-anticorps qui peut interagir avec une protéine de surface plaquettaire, entraînant la destruction de cette dernière[18].
Emploi |
Antipaludique/antimalarique |
Le traitement des accès palustres constitue l'indication actuelle de la quinine, en particulier en cas de chimiorésistance aux autres antipaludiques[15]. Elle est aussi proposée - ce qui est discuté- en prophylaxie en cas de résistance aux autres antipaludiques.
L'utilisation de la quinine en dose excessive peut provoquer le cinchonisme, des problèmes pour le fœtus (notamment la surdité) et même la mort.
La quinine est un composant aromatique de l'eau tonique. Suivant la tradition, le goût amer de la quinine utilisée contre le paludisme incita les coloniaux britanniques en Inde à la mélanger avec du gin, créant ainsi le cocktail gin tonic.
Cependant, le gin tonique actuel est très différent de la boisson de cette époque, notamment parce que la dose de quinine employée n'est désormais qu'environ le quart de ce qu'elle était. Aux États-Unis, la dose maximale autorisée est de 83 ppm.
La quinine contenue dans certaines boissons gazeuses leur donne un goût amer et une phosphorescence visible lorsque la boisson est soumise à un rayonnement ultraviolet.
Crampes musculaires |
Une autre indication est le traitement des crampes musculaires[19]. Cependant, en raison de sa faible efficacité et des risques mortels potentiels (notamment hématologiques, cardiaques et allergiques), la FDA n'autorise plus son usage dans cette indication depuis 1995 et la revue française Prescrire, considérant sa balance risque-bénéfice défavorable, déconseille également son usage[20].
Régulateur cardiaque |
Dès 1749, Jean-Baptiste de Sénac observe que la quinine a un effet sur les palpitations cardiaques (au cours du XIXe siècle, la quinine fut utilisée en association avec la digitale). En 1914, Karel Frederik Wenckebach (de) mentionna un effet similaire. En 1918, Walter von Frey rapportait l'action d'un dérivé de la quinine, la quinidine, sur l’arythmie atriale.
En 1911, Julius Morgenroth montre que la quinine peut traiter les trypanosomiases.
Dosage |
La quinine est une molécule fluorescente. On peut donc la doser par spectrofluorimétrie, selon un principe de dosage pH-métrique : lors de variations du pH, la structure de la molécule change, ce qui influe directement sur la fluorescence. En particulier, lorsque le pH de la solution dépasse le premier pKa de la quinine, suite à une excitation par absorption de photon, la molécule se désexcite par conversion interne, qui est un processus non radiatif : on a donc une extinction de fluorescence pour un pH supérieur au premier pKa de la quinine[21]. Une utilisation de la quinine comme molécule sonde fluorescente de pH est alors envisageable.
En vue de donner une saveur amère, la quinine est présente dans le Schweppes et autres « sodas » portant la mention « Tonic » (généralement avec l'orthographe anglaise). Le comité international mixte FAO/OMS d'experts pour les additifs alimentaires précise que les boissons de type « limonade » peuvent contenir jusqu'à 100 mg·l-1 sans inconvénient pour la santé (teneur rapportée à la base). Il peut néanmoins exister une hypersensibilité chez certains sujets qui nécessitent une vigilance particulière[22].
Production |
En 1913, a été conclu le premier accord entre planteurs et fabricants de quinine dont l'application a été confiée à un organe exécutif établi à Amsterdam et dénommé «Kinabureau» qui sera dissous en 1961[23].
Les prix de la quinine ne cessant de baisser après-guerre, au point de tomber en 1958 à la moitié environ des prix de 1946, c'est-à-dire en dessous du niveau d'avant-guerre, les principales entreprises productrices s'engagèrent par les accords du 30 mai et du 11/13 juin 1958 à fixer des prix et des contingents pour l'exportation de quinine et de quinidine.
Divers |
La quinine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[24].
L'écrivain mais aussi médecin Louis-Ferdinand Céline, sous son vrai nom Louis Destouches, a consacré un opuscule à la quinine : La Quinine en thérapeutique, Paris, O. Doin, 1925.
La quinine est également ajoutée dans les ingrédients de certaines boissons gazeuses comme le Schweppes Indian Tonic.
Voir aussi |
Félix Faure, (1841-1899), avait recours à la quinine comme aphrodisiaque[25].
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Notes et références |
Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
François Tillequin (CNRS), « Histoire de la quinine dans la lutte contre le paludisme »
Fiammetta Rocco (trad. Marie-Christine Gamberini), L'écorce miraculeuse : le remède qui changea le monde, Lausanne, Noir sur blanc, coll. « Essais et documents », 2006, 336 p. (ISBN 978-2-882-50183-7)
Pour une histoire détaillée voir l'article Cinchona
http://www.revuemedecinetropicale.com/TAP_459-462_-_Histoire_de_la_medecine.pdf
D'après celui-là : http://www.biusante.parisdescartes.fr/guibourt/exposition_guibourt_1.html
Clément Delaude, Afrique : guérisseurs, plantes médicinales et plantes utiles, Paris, Maisonneuve & Larose, 2004, 319 p. (ISBN 978-2-706-81877-6, notice BnF no FRBNF39907402)
Woodward RB, Doering WE. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849
Woodward RB, Doering WE. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860
http://www.rsc.org/chemistryworld/News/2008/February/05020801.asp
Paul Depovere, La fabuleuse histoire des bâtisseurs de la chimie moderne, De Boeck, septembre 2008 , p. 65-67
(en) Otto Theodor Benfey, Peter J. T. Morris, Robert Burns Woodward. Architect and Artist in the World of Molecules, Diane Publishing Co., 2001, p. 60
(en) Ruiz-Mesia L, Ruiz-Mesía W, Reina M, Martínez-Diaz R, de Inés C, Guadaño A, González-Coloma A, « Bioactive cinchona alkaloids from Remijia peruviana », J Agric Food Chem, vol. 53, no 6, 2005, p. 1921-6 (PMID 15769114)
Ce sont pour la plupart des enfants africains, d'après les chiffres de l'OMS pour 2008 WHO
Bruneton, J., Pharmacognosie - Phytochimie, plantes médicinales, 4e éd., revue et augmentée, Paris, Tec & Doc - Éditions médicales internationales, 2009, 1288 p. (ISBN 978-2-7430-1188-8)
(en) Dondorp AM, Nosten F, Yi P, Das D, Phyo AP, Tarning J, Lwin KM, Ariey F, Hanpithakpong W, Lee SJ, Ringwald P, Silamut K, Imwong M, Chotivanich K, Lim P, Herdman T, An SS, Yeung S, Singhasivanon P, Day NP, Lindegardh N, Socheat D, White NJ, « Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria », N Engl J Med, vol. 361, no 5, 2009, p. 455-67. (PMID 19641202, PMCID PMC3495232, DOI 10.1056/NEJMoa0808859, lire en ligne [html])
Liles NW, Page EE, Liles AL, Vesely SK, Raskob GE, George JN, Diversity and severity of adverse reactions to quinine: a systematic review, Am J Hematol, 2016;91:461-466
Zhu J, Zhu J, Bougie DW, Aster RH, Springer TA, Structural basis for quinine-dependent antibody binding to platelet integrin αIIbβ3, Blood, 2015;126:2138-2145
El-Tawil S, Al Musa T, Valli H et Als. « Quinine for muscle cramps »(Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le 18 janvier 2015), Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, Issue 12. Art. No.: CD005044. DOI: 10.1002/14651858.CD005044.pub2
Quinine et crampes : toujours autorisée par l'Afssaps malgré les risques mortels. Rev Prescrire 2011 ; 31 (337) : 820-821
Bernard Valeur, Invitation à la fluorescence moléculaire, De Boeck Supérieur, 6 septembre 2004(ISBN 9782804145972, lire en ligne)
FAO/OMS, Evaluation of certain food additives and contaminants: forty-first report of the joint FAO/WHO expert committee on food additives, World Health Organisation Tech Rep Ser. 1993; 837:1-53.
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31969D0240:FR:HTML
WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
Source : voir note dans l'article Félix Faure.
Articles connexes |
- Quinacrine
- Chloroquine
- Quinidine
- Atovaquone/proguanil
Liens externes |
Notices d'autorité :- Bibliothèque du Congrès
- Gemeinsame Normdatei
- Bibliothèque nationale de la Diète
- DES QUINQUINAS A LA QUININE (XVIIe – XIXe siècle)
(en) Banque toxicologique
(en) de Inchem
(en) Malaria Journal
(en) C06526 www.genome.jp
(en) Compound Displayed 8757 NCBI database
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